У час станаўлення Вялiкага княства Лiтоўскага землi Мсцiслаўскага княства былi заваёваны вялiкiм князем Альгердам. У 1380-я гг. тут сядзеў яго сын Карыгайла, з 1392 г. — другi сын, Лугвень, якi паклаў пачатак роду князёў Мсцiслаўскiх (Лугвенавiчаў).
Сямён Лугвень размаўляў i выдаваў свае граматы на старабеларускай мове, спавядаў праваслаўе. Каб падкрэслiць гэта, а разам з тым умацаваць сваё становiшча ў Мсцiславе i ўзвысiць свой горад у вачах суседзяў, адбудаваў у яго ваколiцах у 1380 г. Пустынскi Успенскі манастыр, а ў 1407 г. — Ануфрыеўскi манастыр, як ваенныя збудаваннi на подступах да горада.
Княства першапачаткова ўключала ў свой склад воласцi ўздоўж сярэдняга цячэння Сожа i Дняпра: Мсцiслаў, Магiлёў, Цяцерын, Княжыцы, Дрокаў, Крычаў, Папову Гару, Мглiн i далучаную Вiтаўтам воласць Малохву ўздоўж правага берага ракi Вiхра i яе прытока Малохвы. У 1432 г. за падтрымку Яраславам i Юрыем Лугвенавiчам князя Свiдрыгайлы вялiкi князь ВКЛ Жыгмонт Кейстутавiч забраў у iх Мсцiслаўскае княства. У 1440 г. вялiкi князь Казiмiр ІV вярнуў княства Юрыю Лугвенавiчу, якi з перапынкамi трымаў яго да сваёй смерцi. Потым Мсцiслаўскiм княствам валодаў яго сын Iван, пасля смерцi якога (2-я пал. 1480-х гг.) Казiмiр забраў княства ў скарб. У 1495 г. вялiкi князь ВКЛ Аляксандр аддаў Мсцiслаў жонцы i дачкам Iвана Юр'евiча. У 1499 г. Аляксандр выдаў Ульяну, дачку Iвана Юр'евiча, замуж за князя Мiхаiла Iванавiча Заслаўскага, якi атрымаў у вотчыну Мсцiслаў i Мглiн, i стаў называцца князем Мсцiслаўскiм. Пасля смерцi другога сына, Васiля, Міхаіл Iванавіч Мсцiслаўскi завяшчаў княства каралевiчу Жыгмонту Аўгусту i трымаў яго далей у якасцi каралеўскага ўладання. Пасля смерцi М. I. Мсцiслаўскага (1559 г.) яго ўладаннi сталi староствам Вiленскага ваяводства, а ў 1565 г. утворана Мсцiслаўскае ваяводства.
Гаворачы аб сярэдневекавым Мсцiславе, нельга не сказаць пра выдатнага ўраджэнца горада, аднаго з першадрукароў — Пятра Цiмафеевiча Мсцiслаўца. Ён у другой палове 16 ст. дапамагаў наладжваць выданне кнiг у сталiцы Расiйскай дзяржавы, дзе разам з Iванам Фёдаравым у 1564 г. выпусцiў кнiгу "Апостал", потым два выданнi "Часоўнiка" (1565 г.). Рэакцыйнае духавенства прымусiла абодвух друкароў пакiнуць Маскву. Яны пераехалi на Гродзеншчыну, у маёнтак Заблудава, да гетмана ВКЛ Р. Хадкевiча. Тут у новазаснаванай друкарнi П. Мсцiславец i I. Фёдараў выдалi "Евангелле вучыцельнае" (1569 г.) i "Псалтыр з Часаслоўцам" (1570 г.). З 1569 г. П. Мсцiславец жыў i працаваў у Вiльнi. Там убачылi свет "Часаўнiк" (1574—1576 гг.), "Евангелле напрастольнае" (1575 г.), "Псалтыр" (1576 г.).
Вядомы скульптар Мікалай Маліноўскі, вучань знакамітага А. А. Анікейчыка, сваю дыпломную працу прысвяціў Пятру Мсціслаўцу. Помнік першадрукару, адліты па яго эскізе, устаноўлены на самай старажытнай плошчы горада, паміж будынкам былой гімназіі і езуіцкага касцёла.